Faktor nekrosis tumor adalah sitokin pro-inflamasi. Artinya mereka adalah protein yang terlibat dalam menyebabkan peradangan. Dua jenis sitokin ini telah dikenali: TNF-alpha dan TNF-beta. Nama protein ini adalah kependekan dari tumor necrosis factor, yang berarti faktor nekrosis tumor. Bagaimana cara kerja faktor nekrosis tumor? Bagaimana penghambat TNF-alpha digunakan untuk mengobati penyakit?
Daftar Isi
- Apa itu apoptosis?
- Bagaimana cara kerja faktor nekrosis tumor?
- Bagaimana TNF-alpha mempengaruhi perubahan neoplastik?
- Darimana datangnya mekanisme ganda aksi TNF-alpha?
- Gejala apa yang ditimbulkan oleh peningkatan kadar TNF dalam tubuh?
- TNF-alpha sebagai obat
- Penghambat TNF-alpha sebagai obat
- Penghambat TNF dalam pengobatan rheumatoid arthritis
- Penghambat TNF dalam pengobatan kanker
- Penghambat TNF yang terjadi secara alami
Faktor nekrosis tumor mengaktifkan proses kematian sel bunuh diri yang direncanakan, yaitu apoptosis. Ini adalah mekanisme yang melindungi tubuh dari penggandaan berlebihan sel-sel yang bermutasi secara genetik. Ketika proses apoptosis gagal, karsinogenesis terjadi. Kemampuan pro-apoptosis dari TNF-alpha telah menemukan aplikasi klinis dalam terapi anti kanker.
Sayangnya, penggunaan obat ini dikaitkan dengan efek samping yang serius. TNF-alpha jarang diberikan secara lokal di area tumor.
Di sisi lain, inhibitor TNF memiliki potensi terapeutik yang jauh lebih luas, yang karena efek imunosupresif dan imunomodulatornya biasanya digunakan dalam pengobatan penyakit autoimun.
Apa itu apoptosis?
Apoptosis berperan penting dalam menjaga keseimbangan proses pembentukan dan sekaratnya sel-sel dalam tubuh manusia. Fenomena patologis akibat penghambatan kematian sel yang direncanakan adalah pembentukan neoplasma. Salah satu mekanisme yang menginduksi apoptosis adalah aktivasi reseptor yang terletak di membran sel. Struktur membran ini disebut domain kematian. Aktivasi mereka terjadi, antara lain, setelah perlekatan molekul pensinyalan yang sesuai, misalnya TNF-alpha.
Ketika apoptosis dimulai karena stimulasi reseptor oleh zat penggerak, fase pelaksana mengikuti dengan sangat cepat. Enzim yang sesuai memecah blok pembangun protein di dalam sel. DNA di dalam nukleus dipadatkan dan kemudian dipotong-potong. Akhirnya, seluruh sel terfragmentasi menjadi badan apopotosis yang ditelan oleh sel mangsa kekebalan. TNF-alpha yang disekresikan memiliki kemampuan untuk menarik neutrofil dan merangsang fagositosis. Ini penting untuk menghilangkan sel apoptosis yang tersisa dari sel.
Karena proses apoptosis, enzim seluler tidak menembus dan jaringan sehat tidak rusak selama penghancuran sel yang bermutasi.
Bagaimana cara kerja faktor nekrosis tumor?
Faktor nekrosis tumor diproduksi oleh sel-sel sistem kekebalan, terutama monosit dan makrofag. Pelepasan TNF dirangsang oleh rangsangan seperti:
- endotoksin
- sel kanker
- racun bakteri
- parasit
- virus
- obat tertentu
Peran utama TNF adalah mengatur aktivitas sel imun. TNF, yang merupakan zat endogen, yaitu zat pro-inflamasi yang diproduksi oleh tubuh. Ia memiliki kemampuan untuk menyebabkan demam, peradangan dan menghambat proses pembentukan kanker. Ini juga terlibat dalam memblokir replikasi virus dan menghasilkan tanggapan kekebalan dalam bentuk sepsis.
Penelitian menunjukkan bahwa deregulasi produksi TNF terlibat dalam perkembangan banyak penyakit. Ini termasuk penyakit Alzheimer, kanker, depresi berat, psoriasis dan penyakit radang usus (IBD).
Bagaimana TNF-alpha mempengaruhi perubahan neoplastik?
Faktor nekrosis tumor dua kali lipat berlawanan dengan karsinogenesis. Artinya, tergantung pada dosisnya, mereka mungkin memiliki sifat anti-kanker atau merangsang pembentukan metastasis.
Kadar TNF yang rendah merangsang pertumbuhan massa tumor. Di bawah pengaruhnya, apoptosis sel mutan dihambat, sedangkan sel sehat di sekitar lesi neoplastik terpengaruh. Pada saat yang sama, sel-sel yang sakit melekat lebih luas pada endotel vaskular. Ini mengarah pada perjalanan mereka melalui pembuluh darah, yang menyebabkan penyebaran perubahan neoplastik ke seluruh tubuh. Tingkat TNF-alpha meningkat seiring berkembangnya kanker tertentu. Tingkat tinggi zat ini di dalam darah secara negatif menunjukkan intensifikasi proses penyakit. Oleh karena itu, pengukuran TNF-alpha digunakan dalam diagnostik.
Konsentrasi tinggi TNF-alpha menyebabkan nekrosis hemoragik tumor padat. Zat ini menyebabkan kerusakan endotel pembuluh darah tumor. Ini juga menghambat pertumbuhan, perbanyakan dan fungsi sel, baik yang sakit maupun yang sehat. Fakta ini antara lain mengakibatkan tingginya toksisitas TNF-alpha yang digunakan sebagai obat anti kanker.
Darimana datangnya mekanisme ganda aksi TNF-alpha?
Kedua efek berlawanan yang disebabkan oleh faktor nekrosis tumor ini disebabkan oleh respons yang bergantung pada dosis yang disebabkan oleh rangsangan reseptor kematian oleh zat ini. Setelah aktivasi, ada dua kemungkinan jalur perkembangan di dalam sel. Salah satunya adalah aktivasi proses yang bertujuan untuk mempertahankan sel dari kematian. Ini mengarah pada sintesis berbagai macam protein yang terlibat dalam kelangsungan hidup dan penggandaan sel.
Reaksi kedua yang mungkin adalah memulai jalur apoptosis. Berkat itu, perbanyakan dan diferensiasi sel kanker dihentikan. Namun, kematian sel yang diinduksi TNF memainkan peran kecil dibandingkan dengan perannya yang luar biasa dalam peradangan. Faktor nekrosis tumor mengaktifkan sel-sel sistem kekebalan. Ini meningkatkan penyerapan neutrofil dan merangsang multiplikasi dan spesialisasi limfosit T dan B. Dengan demikian, ini membantu secara aktif menghilangkan perubahan neoplastik.
Gejala apa yang ditimbulkan oleh peningkatan kadar TNF dalam tubuh?
Peningkatan konsentrasi TNF secara lokal menyebabkan gejala utama peradangan:
- suhu yang lebih tinggi
- busung
- memerah
- rasa sakit
- hilangnya fungsi organ
Tingkat TNF sistemik yang tinggi menghasilkan gejala yang mirip dengan syok hipotensi. Ini adalah kondisi di mana terjadi kegagalan multi-organ dan kehilangan kesadaran akibat respons akut tubuh terhadap zat ini. Oleh karena itu, TNF-alpha sebagai obat anti kanker hanya diberikan secara lokal di dalam tumor.
Paparan TNF tingkat rendah yang berkepanjangan terjadi selama perkembangan kanker. Adanya peningkatan faktor nekrosis tumor dalam jangka panjang ini menyebabkan sindrom wasting.
Peningkatan kadar TNF-alpha dalam tubuh dikaitkan dengan peningkatan kerentanan terhadap alergi. Zat ini mungkin juga terlibat dalam perkembangan asma. Ilmuwan sekarang mengaitkan asal mula banyak penyakit autoimun dengan tingkat abnormal dari faktor pertumbuhan dalam tubuh.
TNF-alpha sebagai obat
Sejarah TNF-alpha dalam pengobatan dimulai pada akhir abad ke-19. Ahli bedah yang berbasis di New York William Coley mengamati tumor ganas menyusut setelah injeksi topikal bakteri streptokokus Streptococcus pyogenes. Pada tahap pekerjaan selanjutnya, peneliti mulai menggunakan mikroorganisme yang terbunuh oleh suhu tinggi. Penelitian telah menunjukkan bahwa penyusutan tumor tidak terkait dengan bakteri hidup itu sendiri, tetapi dengan zat yang merupakan bagian dari dinding selnya. Nekrosis fibrosarkoma hemoragik berkembang pada hewan laboratorium yang diberi polisakarida, yang merupakan bagian dari dinding sel bakteri.
Pada tahun 1975, sitokin diisolasi yang dibentuk sebagai respon imun terhadap polisakarida bakteri yang ditemukan oleh William Coley. Ternyata protein kekebalan inilah, dan bukan zat bakteri, yang menyebabkan nekrosis hemoragik tumor. Zat itu diberi nama "alfa faktor nekrosis tumor"atau TNF-alpha singkatnya.
Faktor alfa tumor nekrosis telah digunakan sebagai obat anti kanker. Karena efek toksiknya yang kuat pada tubuh, obat ini tidak dapat diberikan secara sistemik. Ini hanya digunakan secara topikal untuk mengobati tumor. Penelitian masih dilakukan untuk memodifikasi zat ini untuk mendapatkan obat dengan toksisitas yang lebih rendah dan efektivitas yang meningkat.
Penghambat TNF-alpha sebagai obat
Penghambat TNF adalah obat yang menekan respon fisiologis terhadap faktor nekrosis tumor (TNF) sebagai bagian dari respon inflamasi.
Faktor nekrosis tumor terlibat dalam perkembangan gangguan autoimun dan kekebalan. Kelompok gangguan ini termasuk penyakit seperti:
- artritis reumatoid
- spondilitis ankilosa
- penyakit radang usus
- psoriasis
- pioderma
- asma refrakter
Oleh karena itu, penelitian masih dilakukan terhadap inhibitor TNF baru yang dapat digunakan dalam pengobatan penyakit ini.
Karena peran TNF-alpha dalam menghilangkan sel kanker, inhibitor protein ini merangsang pembentukan perubahan neoplastik seperti limfoma. Efek samping lain dari obat ini meliputi:
- infeksi (terutama reaktivasi tuberkulosis laten)
- gagal jantung
- induksi autoantibody
- reaksi tempat injeksi
Penghambatan aktivitas TNF dapat dicapai dengan antibodi monoklonal. Kelompok obat ini meliputi:
- infliximab
- adalimumab
- certolizumab
- golimumab.dll
Blokade aktivitas TNF juga dapat diinduksi menggunakan protein reseptor rekombinan yang memblokir reseptor faktor nekrosis tumor. Obat yang bekerja dengan cara ini adalah etanercept.
Penghambat TNF dalam pengobatan rheumatoid arthritis
Faktor nekrosis tumor telah terbukti memainkan peran kunci dalam perkembangan artritis reumatoid. Kadar TNF telah terbukti meningkat pada cairan sinovial dan sinovium pasien artritis reumatoid. Ini menyebabkan peradangan lokal.
Penggunaan klinis inhibitor TNF pada rheumatoid arthritis telah dibuktikan oleh Marc Feldmann dan Ravinder N. Mainia. Obat anti-TNF membantu menghilangkan aktivitas abnormal dari sel B yang bertanggung jawab untuk perkembangan penyakit.
Terapi yang menggabungkan inhibitor TNF dengan metotreksat juga terbukti lebih efektif dalam memulihkan kualitas hidup penderita artritis reumatoid dibandingkan dengan terapi obat tunggal.
Penghambat TNF dalam pengobatan kanker
Karena partisipasi TNF yang dijelaskan sebelumnya dalam pembentukan metastasis, penghambat zat ini telah menemukan aplikasi sebagai obat anti kanker yang potensial.
Terapi anti-TNF hanya menunjukkan kemanjuran sedang dalam pengobatan kanker.
Infliximab, penghambat TNF-alpha, menghasilkan stabilisasi penyakit yang berkepanjangan pada beberapa pasien.
Obat lain dalam kelompok ini, etanercept, telah dipelajari dalam pengobatan pasien kanker payudara dan kanker ovarium. Itu juga menunjukkan stabilisasi keadaan penyakit pada pasien.
Di sisi lain, studi tentang penggunaan obat ini dalam pengobatan pasien kanker pankreas stadium lanjut belum menunjukkan efikasi yang memuaskan dibandingkan dengan plasebo.
Penghambat TNF yang terjadi secara alami
Studi terbaru menunjukkan bahwa zat aktif yang terkandung dalam tumbuhan juga dapat memiliki kemampuan untuk menghambat TNF-alpha. Khasiat ini memiliki kurkumin yang ditemukan dalam kunyit dan katekin yang berasal dari teh hijau.
Ada juga penelitian yang menunjukkan bahwa sifat anti-inflamasi ganja dan Echinacea dikaitkan dengan penghambatan faktor nekrosis tumor.
Sumber:
- Peran faktor tumor nekrosis (TNF) dan reseptornya pada periodontitis berdasarkan literatur, Anna Maria Wasilewska, Sylwia Małgorzata Słotwińska Borgis - Nowa Stomatologia 1/2003, hlm. 49-51
- Reseptor kematian - target molekuler obat anti kanker, prof. dr hab. ZDZISŁAW CHILMONCZYK, GAZETA PHARMACEUTYCZNA 1/2009
- Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003). "Sinyal faktor nekrosis tumor". Perbedaan Kematian Sel. 10 (1): 45–65. akses on-line
- Chen G, Goeddel DV (2002)."Sinyal TNF-R1: jalur yang indah". Science. 296 (5573): 1634–5., Akses Online
- Gaur U, Aggarwal BB (2003). "Pengaturan proliferasi, kelangsungan hidup dan apoptosis oleh anggota superfamili TNF". Biochem. Pharmacol. 66 (8): 1403–140. akses on-line
- Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (Mei 2006). "Alkylamides dari Echinacea adalah kelas baru cannabinomimetics. Efek imunomodulator yang bergantung pada reseptor dan-independen kanabinoid tipe 2". J. Biol. Chem. 281 (20): 14192-206. akses on-line
- Korneev, KV; Atretkhany, KN; Drutskaya, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (Januari 2017). "Pemberian sinyal TLR dan sitokin proinflamasi sebagai pendorong tumorigenesis". Sitokin. 89: 127–135. akses on-line
- Feldmann M, Maini RN (Oktober 2003). "Lasker Clinical Medical Research Award. TNF ditetapkan sebagai target terapeutik untuk rheumatoid arthritis dan penyakit autoimun lainnya". Nat. Med. 9 (10): 1245–50. akses on-line
Baca lebih banyak artikel dari penulis ini
